FENOTIAZIN

               Fenotiazin merupakan golongan obat antipsikotik. Fenotiazin dibagi ke dalam tiga kelompok: alifatik, piperazin, dan piperadin, yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya. Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala-gejala ekstrapiramidal (EPS = Extrapyramidal Symptoms). Fenotiazin piperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapiramidal dari pada fenotiazin yang lain. Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menurunkan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik. Digunakan untuk mengobati gangguan mental, seperti penderita skizofrenzia. Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu systemtrisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikatpada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut:propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin :

1.  Rantai samping propilamin. Fenotiazin dengan rantai samping alifatik mempunyai potensi yang relatif rendah dan menghasilkan hampir semua efek samping yang ditunjukan dalam gambar. contoh dari golongan ini saah satunya adalah klorpromazin

2.   Rantai samping piperidin. Obat utama dalam kelompok ini adalah tioridazin. 

3. Ranti samping piperazin. Obat dalam kelompok ini termasuk flufenazin, perfenazin, dn trifluoperazin

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dantidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya.Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitas.Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarikelektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyaiaktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal.Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitastranquilizer. 
2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkanaktivitas tranquilizer. 
3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkanaktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dananti-Parkinson lebih dominan. 
4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitasfarmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optisaktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro. 
5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil ataudimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akanmenghilangkan aktivitas tranquilizer. 
6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besardari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halanganruang. 
7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkanaktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 
8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus-CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas. 
9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalamlemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehinggamenghilangkan aktivitas tranquilizer. 
10. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

Tabel struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil

Prometazine

Prometazin hydrochloride  sebagai AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-macam otot polos. AH1 juga bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas dan keadaan lain yang disertai pelepasan histamin endogen berlebih. Histamin endogen bersumber dari daging dan bakteri dalam lumen usus atau kolon yang membentuk histamin dari histidin. Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan sistem saraf pusat dengan gejala seperti kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat, mekanismenya mengantagonir histamine dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh, bronchi dan saluran cerna, kandung kemin dan rahim. Efek samping ini menguntungkan bagi pasien yang memerlukan istirahat namun dirasa menggangu bagi mereka yang dituntut melakukan pekerjaan dengan kewaspadaan tinggi.  Jadi sebenarnya rasa kantuk yang ditimbulkan setelah penggunaan Prometazin hydrochloride  merupakan salah satu efek samping dari obat tersebut.

REFERENSI

Kee, J. L. dan E. R. Hayes. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta, EGC. 

Siswandono dan Soekarjo, B., 1995. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Pers.

PERTANYAAN

1. Bagaimana hubungan struktur dan Aktivitas untuk menimbulkan aktivitas antipsikotik?
2. Apakah beda mekanisme prometazine dan proklorperazin  ?
3. Bagaimana mekanisme kerja dari piperazine?
4. bagaimana efek samping dari prometazine?